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Michael Scotfield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en una situación desesperada. Su hermano, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), está en el corredor de la muerte para perder la vida en unos pocos meses por un asesinato que Michael está convencido que no cometió. Sin tener otra opción para ayudar a su hermano y con el tiempo corriendo en su contra, Michael atraca un banco para ser encarcelado en la Prisión de Fox River State. Una vez dentro, Michael -un ingeniero que ha estudiado la estructura de la cárcel- comienza a ejecutar un pan para sacar a su hermano de ahí y probar su inocencia.
Con la ayuda de su compañero de celda, Sucre (Amaury Nolasco), Michael empieza a alinearse con un dispar grupo de prisioneros como John Abruzzi (Peter Stormare) -el cabecilla del grupo- y Charles Westmoreland (Muse Watson), el supuesto secuestrador de D.B. Cooper. En el exterior, Michael sólo tiene un aliado, su abogada y amiga de la infancia, Veronica Donovan (Robin Tunney), que también es la antigua novia de su hermano Lincoln. Mientras, el hijo de 15 años de Lincoln, LJ (Marshall Allman), va a la deriva sin la positiva influencia de su tío Michael.
El resto del reparto lo compone la Dr. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies), que trabaja en la enfermera de la prisión y a quien Michael visita más de lo que debiera; el oficial Bellick (Wade Williams), cuya misión es vigilar de cerca a su nuevo prisionero, y el poderoso Warden Pope (Stacy Keach), que acaba forjando una relación padre-hijo con el nuevo convicto.
Sacado de FormulaTV.com