En LEGO DC Súper-Villanos, la Liga de la Justicia ha desaparecido, dejando la protección de la Tierra a un nuevo grupo de héroes de un universo paralelo, que se ha autoproclamado el "Sindicato de la Justicia". Los famosos supervillanos de DC de la ‘Legión de Supervillanos’ descubren que los nuevos héroes de la Tierra no son los héroes que aseguran ser. Con el personaje supervillano del jugador al mando, este equipo de criminales inadaptados debe unir sus fuerzan para descubrir y frustrar los malvados planes de los forasteros.
Al principio de la campaña, los jugadores pueden crear su villano único, que será el protagonista del juego, y formarán equipo con diferentes supervillanos de DC en el modo Historia. A medida que los jugadores avancen, desbloquearán nuevas habilidades, poderes y seguirán customizando su personaje para enfrentarse a la malvada amenaza. Amigos y familiares pueden unirse al modo Historia en cualquier momento gracias a la divertida experiencia cooperativa local para dos jugadores, donde los jugadores pueden formar equipo en luchas épicas contra los jefes.