Mass Effect 2 partirá un par de años posteriores a la primera entrega, en 2185. En este periodo de tiempo parece ser que nos hemos librado de los Segadores y los Geth, pero ahora hay una nueva amenaza contra el ser humano, los Collectors. De repente, nuestra nave NormandÃa es atacada, no es capaz de resistirlo y es destruida, en este periodo de tiempo algunos ocupantes se salvan, entre ellos nosotros salvaremos al piloto. Tras el ataque en primera instancia, Shepard, el protagonista es lanzado al espacio exterior y todo el mundo le da por muerto. Pero gracias a la organización Cerberus seremos rescatados y rehabilitados.
Hasta este punto será un comienzo de juego como pocos, entre medias podremos ir leyendo más diálogos adicionales para no perder ni un ápice de la historia completa. Una vez recuperado de las lesiones decidimos ayudar a esta organización a investigar sobre la desaparición de colonias humanas, ya que la nueva raza Collectors parece ser los culpables.